www.plosone.org 20.03.2012

Abstrakt

Agenci aktywujący drogi receptorów kannabinoidowych zostały przetestowane jako leczenie dla cachexii, nudności lub bólu neuropatycznego u pacjentów z HIV-1/AIDS. Receptory kannabinoidowe (CB1R i CB2R) i ko-receptory HIV-1, CCR5 i CXCR4, wszystkie sygnalizują poprzez ścieżki Gαi-koppulowane. Hipotesowaliśmy, że leki ukierunkowane na receptory kannabinoidowe modulują funkcję ko-receptoru chemicznej i regulują zakaźność HIV-1. Znaleźliśmy, że agonizm CB2R, ale nie CB1 zmniejszył zakaźność w komórkach TBC-C4+ i komórkach TBC-C4+ i komórkach TBC-C4-C4-C4C-C-C. Jak ta zmiana w wirusowej pozwala na większą aktywność TBC-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C Dlatego kliniczne stosowanie agonistów CB2R w leczeniu objawów AIDS może również wywierać korzystne adjunctive antiviral effects against CXCR4- tropic viruses in late stages of HIV-1.

Cristina Maria Costantino1,2, Achla Gupta2, Alice W. Yewdall1, Benjamin M. Dale1, Lakshmi A. Devi2*, Benjamin K. Chen1*

1 Departament Chorób Zakaźnych, Departament Medycyny, Instytut Immunologii, Mount Sinai School of Medicine, Nowy Jork, Nowy Jork, Stany Zjednoczone Ameryki, 2 Departament Farmakologii i Systemów Terapeutycznych, Mount Sinai School of Medicine, Nowy Jork, Stany Zjednoczone Ameryki

Wprowadzenie

Obecnie agonistów kannabinoidów jest obecnie badań w leczeniu AIDS-powiązanych przypadków przewlekłości, nudności i neuropatycznego bólu [1][3]. Jeden z takich leków, dronabinol (Δ9-THC; Marinol®), zdobył zgodę FDA na leczenie anorexji związanej z HIV[4]. Ponadto, przepisywanie zapalonej lub spożywanej marihuany (marihuany) na leczenie symptomów związanych z AIDS zostało zatwierdzone w 14 stanach[5]. Mimo stosowania kannabinoidów przez pacjentów z HIV/AIDS, niewiele badań zbadało wpływ takich leków na wirus patogenetyczny lub regulację odporności. Wczesne badania przeprowadzone w erze pre-HAART sugerowały pozytywną korelację między rozwojem oportunistycznej zakażenia wirusowej, postępem na AIDS i wykorzystaniem marihuany [6]. Jednakże, w ostatnich badaniach przeprowadzonych w przypadku HIV/AIDS w przypadku przypadkowych przypadków, badania wskazały, że liczba zakażonych pacjentów z T4 i T4 w okresie zakażonym w trakcie stosowania T4 i T4 w celu zwiększała się znacznie, a liczba tych pacjentów w przypadku zakażenia z T4 i T4 w przypadku T4 widocznej ilości nie została również zmniejszona w okresie obserwowanym, a w wyniku badania klinicznej zmniejszona w okresie przewlektowanej przez T4 miesiąca T4 i T4 i T4 z T4 z T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T Pomimo tych wyników, mechanizmy, w jakich leki kannabinoidowe mogą wpływać na replikację wirusa lub patogenność pozostają nieznane.

Agonistów kannabinoidowych aktywują receptory kannabinoidowe CB1R i CB2R. Podobnie jak ko-receptory chemokiny HIV CXCR4 i CCR5, CB1R i CB2R są członkami rodziny Gαi-koupled family A GPCRs [10]. CB2R jest wysoce wyrażony na wszystkich komórkach T CD4+ [11], podczas gdy ekspresja CB1 jest znaleziona w aktywowanych podkomórkach pamięci [12]. CB1 i CB2 zostały klasyfikowane jako immunosuppresyjne receptory na komórkach T CD4+ [13], chociaż antagonism CB1R i CB2R nie zwiększa aktywacji odpornościowej i myszy zwalczające nie wykazują różnic w częstotliwości T lub zwiększa się częstotliwość autoryzacji patogenów [14]. Mechanizmy, przez które modulowane komórki CB4 [cytule aktywistyczne] mogą być aktywo zakażone w procesie aktywacji komórek CB4 [cytu aktywnej], a także w procesie aktywacji w procesie aktywacji komórek CB4 [cytu aktywnej], które może być zaobserwowane w procesie trybna w procesie aktywacji trybna aktywności trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna trybna tryb CB2R został dalej wykazany regulacji wychodzenia limfocytów z szpiku kostnego w roli wcześniej przypisywanej w dużej mierze CXCR4 [17], [18] . Te odkrycia sugerują, że CB2R może odgrywać rolę w regulacji sygnalizacji receptorów chemokyn, szczególnie aktywności CXCR4.

Chociaż sygnalizacja koryceptorów nie jest niezbędna do zakażenia wirusem HIV-1, kilka ostatnich badań sugerowało, że sygnalizacja receptorów chemokyny zwiększa infekcję pozostałych komórek CD4+ T [19][21]. Te komórki wyrażają CXCR4, ale nie CCR5, których ekspresja jest ograniczona do małej podzbiorstwa komórek pamięci CD4+ T [22]. U pacjentów pojawienie się wirusa CXCR4-tropicza zazwyczaj występuje po latach zakażenia i koreluje z szybszym postępem na AIDS [23], [24], [25]. Konwersja wirusa do CXCR4-tropizmu zwiększa liczbę celów dostępnych do wirusa [19] . Ponadto, ponieważ HIV-1 może zainstalować latencję w pozostałych komórkach T [27], szybkie przejście do CXCR4-tropizmu może zwiększyć ustanowienie latentnego zbioru wirusów w tkankach limfowych GPC. Liczba nowych celów może być często zwiększona w przypadku stosowania w przypadku pacjentów z chorobą HIV, a także w przypadku tych, którzy mają możliwość zmiany w postaci, które mogą powodować zmiany w postaci w postaci, w postaci zmian w postaci cytoklinek CXCR4 i w postaci cytokryzy, w postaci cytokryza CXR4 [28]. Biorąc pod uwagę, że bezpośrednie antagonizm chemokinowej funkcji receptorki może blokować zakażenie wirusowe [19], [29], [30], możliwe jest, że allostericzne modulacje CXCR4 poprzez partnera GPCR mogą również zmniejszyć permissiveness HIV-1. W rzeczywistości oligomerization chemokinowych ko-receptorów, w tym CXCR4 przy użyciu konformacyjnie określonych monoclonalnych przeciwciał może hamuć wejście HIV-1 do komórek docelowych [31], [32]. Te eksperymenty demonstrują signal-independent modulację funkcji coreceptorki. Allostericzne środki, które zakłócają zakażenie HIV-1 poprzez modulację chemokinowej funkcji receptorki signalującej, nie zostały jeszcze zidentyfikowane.

Aby przetestować tę hipotezę, zbadaliśmy wpływ aktywacji receptorów kannabinoidów na transmisję wirusa HIV i wydajne zakażenie w komórkach T CD4+ przy użyciu GFP-ekspresyzujących, CXCR4-tropicznych wirusa HIV-1 wariantu. Odkryliśmy, że aktywacja CB2R na komórkach T CD4+ znacznie hamuje zakażenie wirusa w sposób selektywny i zależny od dawki CB2R. Inhibicja wirusa była bardziej wyrazna w komórkach odpoczynku, które zostały aktywowane po zakażeniu.