Dr DAN VELEA
Dr Michel HAUTEFEUILLE
Dr Gérard VAZEILLE
Dr Christine LANTRAN-DAVOUX

Le débat animé autour du chanvre - la mise en cause de la législation antidrogue, doit tenir compte des derniers travaux qui essaient d’analyser l’utilisation thérapeutique du chanvre et des produits dérivés. Cet article se propose de faire le point sur le 9-THC, et l’utilisation de celui-ci dans le traitement des différentes pathologies. La revue de la presse internationale a permis de déceler des articles synthétiques, qui font analyse des données scientifiques. A l’heure actuelle, les laboratoires Roxane - USA, ont mis sur le marché le Marinol®. Celui-ci possède comme principe actif le dronabinol ou le delta 9 -THC.

L’usage thérapeutique du 9 - THC a fait l’objet des études récentes, recensées dans l’article de Voth et Schwartz [39]. Les deux chercheurs analysent les études réalisées entre 1975 et 1996 - les indications portant sur les nausées associées à la chimiothérapie des cancers, le glaucome, la stimulation de l’appétit. La conclusion de cette étude est la nécessité d’approfondir les recherches sur la pertinence de l’utilisation du chanvre à l’état pur - surtout sous forme de joint - dans le traitement de ces pathologies.

Le chanvre, contenant approximativement 480 substances [30], n’a pas reçu jusqu’à présent l’aval de la Food and Drug Administration en tant que médicament. Simplement le 9 - THC, un des 66 cannabinoïdes constituants du chanvre - contenu dans le dronabinol a reçu l’autorisation de la FDA.

Le dronabinol a déjà était approuvé par le FDA (1985) dans le traitement des nausées induites par la chimiothérapie des cancéreux. Depuis 1992, le dronabinol a été accepté - sous forme de Marinol® - dans le traitement des nausées, de stimulation de l’appétit des sidéens.

Description
Le dronabinol est un cannabinoïde de formule C21H30O2 (6aR-trans)-6a,7,8,10 a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6Hdibenzo[b,d] pyran-1-ol.

Le dronabinol, delta-9-tetrahydrocannabinol (delta-9-THC), est extrait du chanvre (marijuana, cannabis sativa). Comme les autres cannabinoïdes, le dronabinol possède des effets complexes au niveau du système nerveux central. Parmi ces effets, on note une activité sympathomimétique centrale. La découverte des récepteurs cannabinoïdes au niveau des tissus nerveux, met en évidence la possibilité du rôle médiateur du dronabinol et des autres cannabinoïdes.

Pharmacodynamique
Le dronabinol induit des effets sympathomimétiques - tachycardie et/ou irritation conjonctivale. Chez certains sujets on a pu observer une hypotension orthostatique. Le dronabinol génère des effets réversibles sur l’appétit, l’humeur, la mémoire et la perception. Le délai d’action après une prise orale est de 1/2 - 1 heure, avec un pic d’action à 2-3 heures. La durée des effets psychoactifs est de 4 à 6 heures, mais son effet stimulant sur l’appétit peut se manifester après 24 heures.

Indications
Nausée associée à la chimiothérapie des cancers. Dans une étude randomisée en double-aveugle, la comparaison entre les effets antiémétiques du dronabinol et du chanvre fumée, démontre une efficacité supérieure du dronabinol en 35% [34]. Selon Ekert [6], le vertige est plus fréquent dans les prescriptions de 9-THC que dans la prescription de métoclopramide [11]. Sur une étude portant sur 20 personnes [28], 9 n’expriment aucune préférence, 7 préfèrent le dronabinol et seulement 4 préfèrent le chanvre.Cette étude est mentionnée par le National Institute of Health - NIH. A l’heure actuelle, le NIH analyse les résultats de la Conférence de Consensus du 19-20.02.1997, portant sur l’utilisation des cannabinnoïdes chez les sidéens et les cancéreux sous chimiothérapies [4,6,10,15,16].

Stimulation de l’appétit
Il existe très peu d’étude sur le sujet. Les rares études démontrent néanmoins une efficacité évidente du dronabinol, 2,5 mg/jour dans la stimulation de l’appétit chez les sidéens. Cette preuve d’efficacité est renforcée par les données existantes sur la prise de poids, sur les données concernant l’augmentation de la masse musculaire et du tissu adipeux [2,3,28]. Chez les patients ayant reçu du dronabinol, on a pu observer une augmentation du nombre des repas journaliers et du temps moyen passé autour de la table [19].

Glaucome
Le potentiel thérapeutique du THC dans le glaucome semble limité. Le THC, le nabilone, et le delta-8-tetrahydrocannabinol réalisent une baisse de la tension intraoculaire. Le chanvre inhalée baisse - pour une durée moyenne de 3-4 heures - la pression intraoculaire chez les patients porteurs d’un glaucome. Le mécanisme n’est toujours pas connu, mais on soupçonne une interaction avec des mécanismes intrinsèques. Les effets adverses qui accompagnent la prise des cannabinoïdes - hypotension artérielle, tachycardie, palpitations et des effets psychiques réduisent leur intérêt [7,8,21,24]. L’étude d’une forme d’application topique de THC met en évidence l’absence d’effet.

Maladie d’Alzheimer
La FDA annonce une nouvelle indication probable pour le Marinol®, dans les troubles du comportement, de l’humeur et de l’anorexie chez les malades atteints de Alzheimer. Ainsi E.N Rogers, du Veteran Memorial Hospital à New York, a étudié les effets de la prescription du Marinol® sur un lot de 12 personnes âgées de plus de 65 ans, hospitalisées avec une suspicion d’Alzheimer et refusant de s’alimenter. L’étude, d’une durée totale de 12 semaines, s’est déroulée avec une prescription de Marinol® pendant six semaines, suivie d’une prescription placebo pendant les six semaines suivantes. L’étude a mis en évidence une augmentation de la prise de poids pendant les six semaines de prescription de Marinol®. Des résultats prometteurs ont été enregistrés sur l’amélioration du comportement et de l’humeur.

Effets indésirables
Les études réalisées jusqu’à présent ont montré des effets indésirables de type euphorie 13%, vertiges 7%, somnolence 6%. Les pourcentages varient en moyenne de 2%. Les effets sur le système nerveux central sont les plus marqués - distorsion de la réalité, euphorie, baisse de la concentration [7,10,]. Certaines études mettent en évidence des effets plus graves comme hallucinations [10,20], dépersonnalisation [10,22,27], et paranoïa [20,22,30,38]. Les effets sur l’appareil cardio-vasculaire - tachycardie et hypotension - [4,10, 16, 24] vont dans le sens d’une toxicité réelle. Dans l’étude de Sallan et all. [31,32], les effets négatifs du THC apparaissent chez 81% des patients. Chez 9% de ces patients on observe es hallucinations, des distorsions de la réalité voire même des signes dépressifs. Frytak et all. [10] observe une toxicité du 9 -THC chez 32% des patients. La remarque intéressante par rapport à ces études concerne l’âge moyen des patients suivis - 61 ans - âge qui pourrait expliquer la fréquence élevée des effets négatifs.

Présentation
Posologie quotidienne capsules de 2,5 mg, 5mg, 10mg, contenant du delta 9 -THC. - la dose quotidienne varie de 2,5 à 20 mg/jour. Chang et all. [4], estiment que la concentration plasmatique effective se situe autour de 10 mg/ml. Lucas et Laszlo [17], apprécient qu’une dose initiale de 15 mg/m2 de surface corporelle se révèle trop toxique, et qu’une dose réduite à 5 mg/m2 donne des résultats meilleurs.

Délai d’action
Une augmentation de l’appétit dans les deux - trois heures qui suivent la prise du médicament, prouve l’efficacité de la posologie. L’effet stimulant sur l’appétit a été démontré dans une étude en double-aveugle avec placebo. L’essai clinique a duré six semaines, sur un lot comprenant 139 personnes VIH - positifs, qui présentaient une perte de poids de 3 kilos en moyenne. La dose de début a été de 5 mg/jour, en deux prises. Dans certains cas l’apparition des effets secondaires - nausées, vertiges - a déterminé une réduction de la dose à 2,5 mg/jour. L’amélioration de l’appétit a été significative - mesurée sur une EVA (Echelle Visuelle Analogique) - en comparaison avec le groupe placebo. Ont été observés des effets positifs sur l’humeur et une réelle prise de poids. Les résultats encourageants ont permis de prolonger à un an cette étude, sur un lot de 94 personnes. Les résultats positifs sur l’augmentation de l’appétit ont permis la mise en évidence d’une prise de poids significative. L’étude a permis de mettre en évidence l’absence des signes cliniques de tolérance au dronabinol, le même dosage du produit étant utilisé pendant toute la durée de l’étude. Les résultats d’une étude portant sur 454 personnes traitées par chimiothérapie pour un cancer, ont permis de constater que 36% avaient une réponse positive et complète, 32% avaient une réponse partielle et 32% une réponse faible [28,34]. Abus ou Addiction Les personnes ayant reçu le dronabinol présentaient une dépendance psychique et physiologique au produit [25]. Pourtant, il n’y a pas eu de cas concret d’addiction au dronabinol sauf pour les personnes l’ayant reçu à des fortes doses - avoisinant les 20mg/jour pour une durée supérieure à six mois [14,25]. Il n’y pas eu non plus de troubles de la personnalité ou des changements socio-familiaux, et cela malgré le fait que la plupart des personnes concernées avaient déjà présenté une pharmacodépendance dans le sens des critères DSM-IV de l’addiction. Le problème de l’addiction est quand même de minime importance dans le cas des patients sidéens ou cancéreux en phase terminale [38].

Interactions médicamenteuses
L’interaction entre dronabinol et amphétamines ou cocaïne cause une élévation de la pression artérielle et du rythme cardiaque. L’association dronabinol barbituriques, benzodiazépines, alcool ou opiacés peut accentuer le vertige et l’état de somnolence. Dronabinol versus Chanvre Parmi la population VIH+, les opinions sur le dronabinol et le chanvre différent. La force des habitudes et la dimension du plaisir rencontré avec le chanvre jouent un rôle important dans ces divergences [16,34]. Les consommateurs de chanvre VIH+ ont présenté des cas d’infection par la Salmonelle et Aspergillus. Le chanvre contient des impuretés chimiques et toxiques, tandis que le dronabinol est purifié [9,36,37]]. Dans la comparaison - dronabinol versus chanvre, il faut tenir compte des différences physico-chimiques des deux produits - le dronabinol, produit de synthèse, conditionné sous forme de capsules étant un produit pur, le cannabinol, produit naturel fumé, contenant des impuretés. Dans le même débat il ne faut pas oublier le possible rôle thérapeutique des autres composants de la feuille de Chanvre Sativa [30].

Conclusions
Les données scientifiques actuelles mettent en évidence l’étendue du débat concernant l’usage de chanvre et THC. Les données existantes vont dans le sens d’une réelle utilité de ce dernier, les indications principales étant la stimulation de l’appétit chez les sidéens et comme antiémétique chez les malades atteints de cancer sous chimiothérapie. Les effets toxiques du THC, nécessitent une évaluation attentive de bonne qualité entre le rapport bénéfice/risque. Les études récentes ont mis en évidence la présence d’un produit cannabinoïd endogène - l’anandamide [1] mais aussi le fait que les cannabinoïdes ont différentes affinités au niveau du cerveau. Les recherches scientifiques récentes ont permis la découverte des récepteurs cannabinoïdes au niveau du cerveau, récepteurs qui sont activés par le 9 - THC [12,13]. Allyn Howlett en 1988, découvre un récepteur spécifique pour le THC dans les neurones de la souris. Deux années plus tard l’équipe de Tom Bonner de National Institute of Mental Health découvre l’ADN qui encode les protéines de ce récepteur chez le rat. L’hypothèse scientifique concernant cette classe de récepteurs, avance l’idée d’un rôle communicationnel dans le fonctionnement normal du cerveau. Si cette hypothèse est valable, il est normal donc de penser que le cerveau lui-même produit le neuromédiateur capable d’activer ces récepteurs [33]. La découverte d’un récepteur cannabinoïde pour le THC implique - comme pour l’alcool - un mode de fonctionnement spécifique au niveau du cerveau [22]. La liaison entre les effets du chanvre - changement d’humeur, mémoire, appétit, distorsions de la perception - et l’existence de ces récepteurs semble évidente.

Le cannabinoïde endogène N-arachidonylethanolamine ou l’anandamide - du sanskrit "ananda" qui veut dire béatitude - a été retrouvé dans le cerveau et on a démontré ses capacités d’activation des récepteurs cannabinoïdes. Anandamide a des propriétés pharmacologiques qui sont similaires au chanvre ou cannabinoïdes - Fride et Mechoulam, 1993 - [23]. Des études récentes [12,13] avancent l’hypothèse d’un mécanisme d’activation des canaux calciques et d’une libération du glutamate au niveau neuronal. L’anandamide est assez différente des autres neurotransmetteurs connus. La fixation spécifique sur les récepteurs cannabinoïdes a été démontrée par la capacité de l’anandamide à déplacer les cannabinoïdes marqués radioactifs, fixés auparavant au niveau de la membrane synaptique (DeVane et al, 1992).* Les progrès des recherches en cours laissent entrevoir la possibilité de voir naître des produits dérivés du chanvre, ayant une toxicité réduite et des effets thérapeutiques maximisés.

LISTE BIBLIOGRAPHIQUE

38) Voth EA, Brookoff D. Book review of Marijuana :The Forbidden Medicine. Ann Intern Med. 120 ; 348, 1994 Voth, EA, Schwartz RH, Medicinal Applications of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Marijuana. Annals of Internal Medicine. 126 ; 791-798, 15 May 1997.